闲话神经科学 [作者：谢丰舟]

最近写些东西，查到这个小科普文章，分享之。

原文地址 ： http://neuroscience.ntu.edu.tw/default1.htm



血管新生与神经病变
　　脑部血管病变是相当常见的疾病，血管病变所致的死亡人数中，脑仅次于心脏，而且脑血管病变所致的后遗症相 当严重，经常导致残障。一旦缺乏血流供应，脑细胞迅速死亡，残存的细胞通常不足以维持正常功能。因此了解在发育及疾病过程之中，脑与其血管的密切关系就变 得十分重要。
　　由于近几年来，血管新生与神经疾病分子机转的相关研究进展快速，因此探究脑的血管新生与神经疾病的关连正是时候。在神经病变的过程中，血管新生（angiogenesis）与神经细胞新生（neurogenesis）两者都相当明显。在血管新生、神经细胞新生与神经病变三者之间，VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）扮演了关键性的角色。VEGF最初发现于血管系统，其相关的讯息传递也已清楚。近几年来VEGF在神经系统的角色日渐显著。从它在stroke及motor neuron disease等神经病变的角色来看，VEGF及其下游的讯息传递可能是这些疾病具有厚望的治疗标的。
脑的血管新生
　　中枢神经系统经由血管新生（angiogenesis）的过程获得其血流供应系统，也就是由原有血管，萌生出新的微血管，再形成血管网络。另一血管形成方式－vasculogenesis，即由先驱细胞长成血管，并未见于中枢神经系统。
　　在胚胎发育的早期，血管由软脑膜（pia mater）侵入脑组织，并且向脑室集中。某些穿透较深的血管到达脑室周围并分出次级血管围绕脑室，甚至再向远侧的软脑膜延伸。在向心与离心的血管之间造成一个灌流勉强足够的区域（marginally perfused border zone）或称分水岭（watershed）。此区对周产期缺血（perinatal ischenria）最为敏感，这就是脑性痲痹（cerebral palsy）之病灶所在。
　　到了成人期，人类脑部循环之血流量达50ml/100g/min。它占心博输出的20%，是一般器官单位重量血流的10倍。脑循环的另一特色为其微血管层面的blood brain barrier (BBB)。这是由内皮细胞的tight junction连结而成，阻碍了许多种分子由血液进入中枢神经。BBB在许多疾病状态发生缺损，例如stroke或脑瘤，进而导致脑水肿，脑压升高甚至死亡。
　　诸多血管新生因子中，最受注目的应属VEGF，VEGF在脑部广泛表现。它可由缺氧，经转录因子ＨIF-1 (hypoxia-inducible factor-1)诱发。有趣的是，去除脑部HIF-1的小鼠，VEGF的表现依旧而大范围缺血的伤害仍可获改善。中枢神经系统内VEGF讯息传递网络的tyrosine kinase receptorS及下游的protein kinases与其它器官相彷，包括了VEGFR-2，某些情况还有VEFGR-1, MAPKs， PI3K/Akt以及Rho/Rac。
脑疾病的血管新生
　　中枢神经的血管新生，在发育过程最为清楚，但亦可见于组织移植（tissue graft）及肿瘤生长（tumor growth）。神经组织移植于脑部之后，就会长出血管，其血管来源及生长过程依植入者为固态组织或离散细胞，位置在脑室或脑组织，是异种或同种移植而 异。脑肿瘤的血管新生现象显示，成人脑部能够产生新血管，但这些血管缺乏BBB，以致造成脑水肿并且易于出血。不过这些新生血管也许可以成为抗血管疗法（antiangio genesis）的治疗标的。
　　缺氧或缺血在多数组织可以引发血管新生，CNS也不例外。在成人 脑部，纯粹的缺氧较为罕见，但缺血则多有所在。一过性的大范围脑缺血，例如心跳停止，导致许多脆弱的神经细胞死亡，海马回的CA1区域以及脑部或脊髓的分 水岭区域最为脆弱。更常见的是局部性缺血，造成局部组织死亡，引发中风。若血流在30分钟内迅速恢复，则为TIA (transient ischemic attack)不致造成永久性的伤害。事实上，一过性的缺血可能有助于维护脑部免受下次缺血的伤害，此谓ischemic tolerance或pre-conditioning。
　　解剖研究显示脑缺血会刺激血管新生。脑中风的动物模式显示血管新生现象在中风发生后1-2星期明显可见。血管新生的现象在边缘缺血区（ischemic penumbra）最为明显。此区血流减少，但非完全断绝。在此区血流的些微差异就足以决定细胞存活与否。实验显示，尽力让此区细胞存活可以有助于复原。不过目前，缺血导致的血管新生在临床上的影响如何，尚无新知。
　　在大鼠，以VEGF增加血管新生可以减轻神经病变。这种治疗策略也许临床上有用，不过新生血管的渗漏性可能导致脑水肿。在VEGF之外，并用angiopoietin或HIF prolyl hydroxylase inhibitor可能有助于减少新生血管之渗漏。不过此一血管新生过程通常需要几天，可能缓不济急，因为神经细胞在缺血数分钟之后就开始死亡。倒是对可 以预测或再发性的中风，血管新生疗法可能有其发挥功能之处。目前为止，VEGF在临床上用于治疗心脏及肢体的缺血，并无确实疗效。VEGF在脑部缺血的临 床效果如何仍属未知。在动物中风模式中，在1小时内给予VEGF，因增加脑水肿，故效果不佳，但48小时后给予，则有助于病情。看来，VEGF给予的时间 点至为重要。
　　某些脑疾病会导致出血，而非缺血，例如berry aneurysm会引起蜘蛛膜下出血，而vascular malformation则会导致脑组织的出血。大部分的情况其机制并不清楚，不过目前已知有两种遗传情况，包括hereditary hemorrhagic telangiectasia或Osler-Rendu-Weber disease以及部分KRIT1基因突变者的cerebral cavernous malformation。前者由endoglin基因的突变所致。Endoglin是内皮细胞上的homodimeric membrane glycoprotein，缺氧或缺血会引发endoglin的表现，因此可能与缺血导致的血管新生有关，但为何endoglin基因的突变会造成脆又薄的血管，易于出血，则未可知。
成人的神经细胞生成（neurogenesis）
　　成人组织也需要细胞新生来应付细胞老化或死亡。成人组织均具有adult或tissue stem cell。这些干细胞能自我更生（self-renewal）但却非全能性（totipotant），一般只能产生某一特别组织或器官中特定的细胞。在细胞快速淘换的成人组织中，如骨髓、小肠、皮肤，此一现象最为明显，脑组织亦然。
　　脑的细胞再生至少见于下列二处：1. Subventricular zone (SVZ)：在侧脑室的边壁之中；2. Subgranular zone (SGZ)：位于hippoccampal dentate gyrus。在这些区域中，神经细胞的新生可以藉由BrdU标定及某些神经细胞标帜如double cortin (Dox)的表现来确认。在鼠类，SVZ产生的神经细胞会沿着rostral migratory stream抵达olfactory bulb，以补充因programmed cell death而减少的interneuron。在人类，SVZ所新生的神经细胞，其最终去向仍然不明。在dentate gyrus的SGZ所产生的神经细胞则进入附近的dentate granule cell layer，变成成熟且具有功能的granule neurons，它们可能参与记忆和学习。
　　癫痫或脑部缺血所致的脑伤害会刺激神经细胞生成并使新生细胞移动到受创区域，可能藉此进行修复。在Huntington disease, Alzheimer disease及其动物模式均有神经细胞生成增加的证据。Liu等人最近报告，在amytorphic lateral sclerosis (ALS)的小鼠转殖模式，脊髓的神经细胞新生增加，而神经细胞的前身细胞从central spinal canal迁移到ventral horn区域motor neuron死亡之处。看来，CNS会增加神经细胞新生并将之导引到受伤地区似乎在前述几种疾病都可以发现。此一现象也许可以做为修复受损CNS的线索。
　　不少生长因子均能促进神经细胞新生，包括FGF-2, EGF, BDNF (brain-derived neutrotrophic factor), erythropoietin, heparin-binding EGF like growth factor以及VEGF。在小鼠脑皮质体外培养以及成鼠活体的SVZ和SGZ之中, VEGF可以增进BrdU进入表现未成熟神经细胞标帜的细胞。VEGFR-2参与这些过程。不过，VEGF对astrocyte的生长促进似乎是透过活化VEGFR-1。看来，生长因子似乎可以用于治疗性神经细胞新生，尤其若能透过非侵入性给予方式，例如经由鼻子。此举并可避免脑以外的副作用。不过，对不同的情况可能需要不同的生长因子，例如VEGF能够促进angiogenesis以及neurogenesis，因此也许可以用于中风，而不适合退化性疾病。
　　成人的脑细胞新生仍然扑朔迷离，特别是VEGF引发成人细胞新生的现象仍难了解。环境强化（euvironmental enrichment）及学习经验会引发海马回的神经细胞生成。大鼠若成长在身体接受环境强化或在Morris water maze接受训练，其海马回VEGF的表现会增加。若藉由脑内注射表现VEGF的AAV vector以增加海马回VEGF的表现，则hippocampus-dependant的associate及spatial learning均有所增进。此一现象与VEGFR-2有关。相反地，若使用RNAi来减损hippocamgus中VEGF的表现，则可以抵消环境强化所致的神经细胞生成。
神经保护(neuroprotection )及神经再生（neuroregeneration）
　　文献上，VEGF在神经系统的相关报告是以其neurotrophic effect著称。Sondell等人报告，在培养的Superior cervical及dorsal route ganglion neurons，VEGF会促进轴突生长及细胞存活，而此作用系经由VEGFR-2相关的机制。Silverman等人则报告，VEGF能改善organotypic midbrain explant culture的神经细胞存活。 后续的研究指出，VEGF能引起培养的神经细胞或cortical explant的神经突触在数目上及长度上的增加。此一作用涉及VEGFR2，MAPK及PI3K/Akt之讯息传递。Rho/Rac讯息传递也可能与VEGF引起的突触生长有关。
　　除了这些促进生长的效果之外，VEGF也能保护神经细胞免于某些伤害，例如VEGF可以减少immortalized hippocampal neuron遭受serum withdrawal或缺氧后的死亡。此一作用系经由活化VEGF-2，PI3K/Akt及NK-Kb。VEGF也可以藉由类似的机制保护缺氧后之大脑皮 质细胞培养，此外，caspase-3活化之降低可能也在其中扮演某些角色。VEGF可以保护培养的hippocampal neurons免于glutamate及N-methyl-D-aspartate之毒性。
　　VEGF可以改变急性和慢性的神经退化过程。此作用可能是经由VEGF对血管、神经细胞，其至包括胶细胞的作用。大脑缺血会刺激VEGF的表现，藉此刺激大脑的神经细胞生成。局部使用VEGF可以减少brain infarct的大小，而VEGF静脉注射会改进缺血引起的神经症状。相反地，静脉注射VEGF的抗体则会增加infarct的大小。有人经腹腔注射会吸附VEGF的fusion protein却反而会减小infarct之大小。这显示VEGF对脑缺血的影响并非全为正面。
　　在大鼠之中脑动脉阻断后1-3天将VEGF注入侧脑室，会缩小缺 血区之大小，且神经学变化较轻微。此效果在第三天最为显著。相较之下，神经细胞的生成是在3-28天并进而刺激血管生成。因此VEGF可以在急性期发挥神 经保护作用，但神经细胞生成及血管新生似乎与长期之复原有关，VEGF似乎对脑缺血亦有保护作用。
　　VEGF与退化性脑疾病可能也有关连。Kalaria等人报告，Alzheimer disease患者脑中之反应性astrocyte团块对VEGF得免疫反应增加。VEGF基因promoter区之SNP与发生Alzheimer disease的风险似乎有关连。
　　在周边神经方面，VEGF亦有其角色。肌肉注射encoding VEGF之plasmid DNA可以改进大鼠之糖尿病神经病变（以streptozotocin引发者）。另外肌肉注射naked VEGF DNA对兔子之缺血性神经病变也有类似效果。最令人期待的莫过于VEGF与ALS的关连。ALS引起脊髓与脑干lower motor neuron以及运动皮质upper motor neuron的丧失。ALS大部分为偶发性，少部份可见基因突变。Carmeliet等发现VEGF基因中与hypoxia-responsive有关序列的突变会引起肢体无力，神经性肌肉萎缩，以及脊髓及脑干之motor neuron丧失。VEGF可以增进培养的脊髓motor neuron之存活，包括wild type及VEGF 8/8小鼠。此一保护作用系经由VEGFR-2媒介，而且有一个neuropilin 1 co-receptor参与。
　　在人类中，某些会减低血液中VEGF含量的遗传变化会增加ALS之风险。在表现人类ALS突变基因的转殖鼠，其病情可藉由腹腔或肌肉注射VEGF而减轻。另外藉由可以上溯至motor neuron的VEGF-expressing lentiviral vector之肌肉注射也有同样疗效。这些结果显示VEGF对神经组织的基因治疗颇有厚望。
　　VEGF对其他的motor neuron disease可能亦有疗效，包括X-linked spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy’s disease)以及与androgen receptor expansion有关的肌肉萎缩。后者可能干扰与CREB-binding protein有关的转录工作，而此一蛋白质正是VEGF基因的调控者。总之，VEGF已知与在遗传型与表现型均各有特色的两种motor neuron disease有关。
结论
　　综合上述的种种研究，在运用血管生成治疗神经疾病方面可以有二个途径：
1.利用VEGF来revascularize缺血的脑组织
2.利用VEGF之neuroprotective及neuroregenerative功能
前者对中风后再发性高的病患可能有用，例如中风后有25%的病人在3年内会再发，急性心肌梗塞后亦是中风好发的情况。因此，对这些病人可以考虑使用VEGF来预防中风。至于后者，也许可以应用于ALS， diabetic　neuropathy………..。不过VEGF 对神经疾病真正疗效如何，仍待观察。
取材文献
Greenberg DA et al: From angiogenesis to neuropathology.
Nature 438:954,15 December,2005

“嘴巴说的”会影响 ”眼睛看的”和”心里想的”
　　研究人员发现，人类对物体颜色的查觉，会因该物体之位置是在我们的左边或右边而不同。研究人员认为此一现象显示，语言可以影响我们如何看世界。
　　语言会改变认知的说法其来有自。1930年代，美国的语言学者Benjamin Lee Whorf提出了一项争议性极高的假说。他认为语言的结构会影响人类思考的方式（The structure of language affects the way people think）。后来的研究显示，在某些特别情况之下，此一假说似可成立，但语言是否会影响我们对世界的感知（perception）仍待证明。加州柏克莱大学的Richard Ivry及同僚推论：若能将左脑与右脑的视觉信息分离，可能有助于厘清上述的假说。
　 　语言，主要是由左边大脑半球处理，左边大脑也负责处理我们双眼视网膜左侧的视觉讯号。由于来自位于我们右侧物体的光线会投射在视网膜的左侧，学者认为： 来自右侧的视觉讯号应该比较容易受到语言的影响。相反地，位于左侧的物体，其光线会激发右脑，因此语言的影响应该极为薄弱。
　　Ivry等人因此设计了以下的实验：他们对受试者呈现围成一圈的绿色小方块，而受试者必须从其中辨认出一个颜色不同的小方块。研究人员测量受试者辨视出颜色不同方块所需的时间。所谓颜色不同的方块是”蓝色”，或是”深浅不同的绿色”。结果研究人员发现，若方块是位于受试者的左侧，则受试者辨识”蓝色”方块与辨识”浅绿色”方块所需的时间并无差别。然而，若将方块置于右边，则受试者办试”浅绿色”方块所需的时间确实较辨识”蓝色”方块为长。
　　Ivry等人认为由于“蓝色”是很清楚的一个名称，因此语言处理专家的左侧大脑半球能够迅速地处理讯息并挑选出其“名称”，但“浅绿色”并非很固定的“名称”因此左脑处理起来需要较长时间。至于，位在左侧的物体，其视觉讯号由右脑处理，就没这个差异。
　　接下来，受试者在进行以上的试验的同时，努力记忆（memorize）一系列的文字。由于受试者左脑的语言中心已被此一记忆工作占据，辨识不同颜色方块所需时间的差异，应该不明显。果不其然，受试者对于于左侧的方块，不管是”蓝色”或”浅绿色”，所需的时间并无差异。此一现象证明Ivry的实验确实是”语言”的影响。研究人员正在继续使用平日常见的对象如猫、车子来进行类似的实验，初步结果显示：我们看这些平日常见对象也受到他们所在位置及我们日常使用字汇的影响。也许，画家在画布的左边跟右边使用色彩的方式也会有所不同。
看来，大脑是会透过语言的裬镜来看世界上的事物，而语言会影响我们的思考和认知。这也许是让我们常常使用英语的一个诱因吧！
取材文献
1. Schubert C: Language colors vision. news @nature.com.. Published online: 26 December 2005/doi:10.1038/news 051219-18.
2. Gilbert AL et al: PNAS.USA published online, doi:10.1073/pnas. 0509868103 (2005)

音乐与大脑─真的有莫扎特效应吗？
　　音乐是现代人生活不可或缺的元素，人类到底如何感受音乐？音乐是不是真的有的有所谓“莫扎特效应”（Mozart Effect），可以增进我们的脑力？在神经科学开始蓬勃发展的21世纪，也许是我们开始严肃探讨“脑”与“音乐”如何互动的时机。今年1月27日正是莫扎特诞生250年，此刻来检视”莫扎特效应”应是别具意义。
　　音乐是由某种乐器（包括人的声带）产生空气振动，耳朵里的中耳与内耳将这些振动转变成电气讯号，经由第八脑神经传到脑部，先经由脑干（brain stem）到视丘（thalamus），然后到位于颞叶（temporal lobe）的听觉皮质（auditory cortex）。颞叶的损伤会使一个人在唱歌，演奏乐器或跟随旋律方案发生困难。有时，一个人难以辨识歌曲，但在听人说话和辨识其它声音方面则没问题，这种情况称为amusia。Amusia的患者在辨识旋律方面有所障碍。
　　到底是左脑或右脑负责处理音乐讯息呢？有人学者认为是右脑，有些则认为是左脑。由于音乐的聆听与欣赏牵涉到极复杂的过程，包括记忆、学习及情绪，脑的许多部份可能都参与音乐讯息的处理。脑波研究显示，大脑左半球和右半球对音乐都有所反应。
　　学者在癫痫手术进行中，让病患听音乐并记录其颞叶的神经细胞活动(neuronal activity)。在清醒状态下，病患分别听取一首莫扎特的歌曲，一首民谣或是“Miami Vice”的主题曲。这些不同的音乐对颞叶的神经细胞活动有不同的影响。莫扎特的歌曲及民谣引起48%的神经元活动减低而Miami Vice主题曲引起26%的神经细胞减低活动。另一方面，莫扎特歌曲和民谣使20%的神经细胞增加活动，Miami Vice则使74%的神经细胞增加活动。有些神经细胞确实会产生与音乐同步的动作电位（action potential）。这些证据显示，颞叶确与音乐的某些面向有关，但至今尚未找到其间确切的机制。
　　几年前，学者报告聆赏古典音乐会增进“记忆”。由于他们使用的音乐是一首莫扎特的曲子，因此就以“莫扎特效应”（Mozart effect）名之。许多民众在报章杂志看到这项讯息，产生了聆听古曲音乐会增进记忆力（memory）及智力（intelligence）的印象。事实上，整个事情并非如此单纯，且让我们稍加检视。
　　在这篇1993年发表于Nature的论文，研究人负让大学生听取下列三者之一各10分钟；(1) Mozart’s sonata for two pianos in D major（莫扎特D大调双钢琴奏鸣曲），(2)让人放松的音乐（relaxation tape）。(3)寂静无声（silence）。随后，受试学生立即接受一种spatial reasoning test (取自 the Stanford-Biret intelligence scale)。结果显示，听取莫扎特歌曲的学生，其测试成绩优于听取放松音乐和寂静无声二组。研究人员发现这项效果只持续10-15分。因此研究人员认为：听取莫扎特歌曲的学生其记忆力确有增进，因为目前认为：处理音乐讯息及处理spatial reasoning的脑部路径是相同的。
　　其它研究单位尝试去重复这项实验，但却功败垂成。有一个研究，使用backward digit span test来测试莫扎特效应，但看不到任何效果。所谓backward digit span test是让受试者听取一串数字，然后让他们倒背出来。显然，”莫扎特效应”之有无与研究人员所使用的测验方法有关。有些学者认为1993年的论文有些瑕庛：(1)受试学生数目太少，(2)听取莫扎特的歌曲可能并未增进记忆力，而是放松音乐和寂静无声减低记忆力。1999年kenneth Steele 等人在Psychological Science学刊报告：他们重复1993年莫扎特效应的原始研究过程，却看不到类似的结果。因此，他们做了以下的结论：没有证据支持运用“莫扎特效应”来进行智力的增进（there is little evidence to support basing intellectual intervention on the existence of the Mozart effect）。
　　报告莫扎特效应的研究团队后来也进行对学前儿童（3-4岁）的研究。他们将学前儿童分成四组，分别给予8个月的训练。第一组为键盘训练（keyboard lesson），第二组为歌唱训练（singing lesson），第三组为计算机训练（computor lesson），第四组则不加训练。八个月之后儿童们接受二种测验：(1)组合拼图（spatial-temporal reasoning），(2)辨识形状（spatial-recognition reasoning）。结果显示，接受键盘训练的儿童在spatial-temporal test有显著进步，而且这项效果至少持续一天。至于在spatial-recogrition test方面，四组都没有可见的效果。
　　有些学者则去研究猴子到底有没有莫扎特效应。他们让猴子聆听莫扎特的钢琴音乐15分钟，然后进行记忆测试。结果显示：听莫扎特音乐相较于听其它韵律或背景躁音(white noise)，并不会增进记忆。相反地，在测试当中，同时听莫扎特音乐，会减低记忆力；而听取背景噪音（white noise）反而会稍微增进记忆力。1998年美国乔治亚州州长Zell Miller分发免费的古典音乐CD给该州每一个新生儿的父母。事实上，莫扎特效应的原始研究是针对大学生，而非幼儿，因此这位州长是有点冲过头了。
　　古典音乐，或莫扎特音乐，或莫扎特的D大调双钢琴奏鸣曲是否会增进记忆力或智力，仍属悬案。不过神经科学的发展确实提供了解到探索音乐与记忆，甚至音乐对人类各方面影响的大好机会。音乐研究更是我们了解人脑奥秘的一个绝佳切入点。
取材文献
1. 1.Rauscher FH et al: Music and spatial task performance. Nature, 365:611, 1993.
2. 2.Rauscher FH et al: Music training causes long-term enhancement of pre-school children’s spatial-temporal reasoning. Neurol Res 19:2, 1997.
3. 3.Steele KM et al: The mystery of the Mozart effect: failure to replicate, Psychological Science, 10:366, 1999.
4. 4. The Musical Brain: http://faculty.washington.edu/chudler/music.hfml.

弗罗伊德、爱因斯坦、马勒为何那么天才？
　　在众多民族中，犹太人是相当受人注目的一支。在医学上，犹太人因为某些特殊的遗传病较多而知名，例如Tay-Sachs diseases, Niemann-Pick disease, Gauchers disease…。像乳癌基因BRCA1，犹太人的突变率也比一般民族为高（2% vs. 0.6%）。因此，医学生对犹太人应该并不陌生。
　　不过，仔细说来，上面所说的犹太人(Jews)，其实是指Ashkenazim（或是Ashkenazi Jews）。上课时我问同学们什么是Ashkenazim，没人答得出来。且让我们回顾一下犹太人的历史：
　　犹太人（希伯来人）源自于西亚，是闪族（Semites）的一支。公元前2000年亚伯拉罕率领族人，自肥沃月弯沿幼发拉底河向西迁徙至迦南地，征服了迦南人。亚伯拉罕据称是诺亚方舟避洪之后的第十代，是希伯来民族一神观念的创始人。他宣称其族人世代与上帝立约，誓尊耶和华，上帝即将迦南地赋予其族人，名为应许之地（Promised Land）。
　　公元前1800年，希伯来人因饥荒避难至埃及，沦为奴隶。摩西在公元前1220年领导族人逃难，返回迦南地，重为自由人－此即出埃及记。摩西定「十诫」为希伯来生活的准则。公元前1004年戴维攻克迦南地，受膏礼，使希伯来民族正式茁壮。戴维王之后，所罗门王继位。虽然，传说中所罗门王极有智慧，实际上晚年却奢华虚荣，大兴土木，耗尽国力。其后国力日衰，至公元前933年分裂成以色裂（北）及犹大（南）两国。公元前722年以色列为亚述人所灭，犹大王国延续希伯来民族的宗教信仰，因此犹太人（Jews）及犹太教（Judaism）成为希伯来民族及其宗教的代名词。亚述之后，巴比伦帝国崛起，公元前598年攻陷耶路撒冷，犹大王国灭亡。公元前539年波斯灭巴比伦，波斯王对犹太人较为友善，让犹太人重返耶路撒冷，并于公元前516年重建圣殿。其后，犹太人先后生活在波斯帝国，希腊帝国以及埃及托勒密王国的统治之下。最后罗马帝国兴起，犹太人在公元66~135年之间三次反叛罗马，但终被弭平。犹太人的国家从此完全破灭，而犹太人也流离迁徙世界各地，成为无国之民，直到1948年在巴勒斯坦重新建国。
　　犹太人流落各地，不过主要还是可以分为二大支：一支为Sepharad；Sepharad为希伯来文「西班牙」之意。另一支为Ashkenaz；Ashkenaz为希伯来文「德国」之意。前者分布在西班牙、葡萄牙、中东及北非。他们的祖先跟随着阿拉伯人的势力进入伊比利半岛，受回教影响颇大；后者则散居于东西欧，受基督教熏陶。两者的语言、习俗、教义回异，相互排斥，互不通婚。1492年西班牙驱逐境内犹太人，二十五万犹太人被迫转赴东欧及鄂图曼帝国。结果，本来只占犹太人三成的Ashkenazim到了19世纪，变成犹太人的多数（八成）。这些在波兰、立陶宛、俄罗斯的Ashkenazim多年后在纳粹时期，甚多移居美国，以致今天在美国的600万犹太裔美国人乎都是Ashkenzim，这也是犹太人特殊遗传疾病的研究为什么都在美国发韧的原因。
　　犹太人特有的遗传疾病都是源自相关基因的突变，这些基因的突变都有相当清楚的hot spot，也就是具有所谓「founder effect」，亦即这些突变都源自相同的祖先。据推测，带有这些基因突变的Ashkenazim可能源自500年前在东欧的几个家族。像Tay-Sach disease, Niemann Pick disease都会引起儿童的残障与死亡，这些基因突变为什么在演化上仍能留存下来呢？
　　有人推测带有这些疾病的隐性基因而未发病的人，对结核病较有抵抗力，使他们能在犹太人流亡生活中极为恶劣的生活环境残存下来，因此抵消了在这些基因在演化上不利的影响，使之能留存下来。此说类似带有地中海贫血之隐性基因者，对疟疾较有抵抗力，在演化上有其正面效果 而抵消了贫血的不利影响。不过，此说并未广被接受，倒是最近出现另外一种说法：带有这些疾病的隐性基因者智力较高，可以从事商业、金融这类需要较高智力的工作，因此在演化上有其优势。
　　犹太人向以「聪明」与「精明」著称于世。弗罗伊德、爱因斯坦、马勒都是犹太人，连最近去世的彼德杜拉克也是犹太人。在精明方面，莎翁笔下的「威尼斯商人」就是犹太富商。Ashkenazim在IQ test上表现不错，一般比平均值的100高出12-15点。犹太人在西方世界的科学发展上贡献卓著，前面列举的几位大师就是例子，连发现新大陆的哥伦布也是犹太裔。到底犹太人是真的聪明，或是因为他们长于累积财富又注重教育，以致人才辈出呢？
　　最近学者提出一种说法：犹太人特有的遗传疾病像Tay-Sach disease, Niemann Pick disease相关的基因都与sphingolipid有关，而sphingolip是神经细胞极重要的成份，与神经突触的生长与分支有关。学者认为当这些基因的两个copy有一个发生突变时（亦即隐性带因者），他们的神经细胞可能有较多、较发达的突触，以致在脑的某些功能－例如联想(association)，运算方面比一般人强。不过，当两个copy都发生突变时，就会产生极厉害的神经细胞病变而发病。
　　在犹太人特有的遗传疾病－Tay Such disease, Niemanw Pick disease及Gaucher’s disease中，只有Gaucher’s disease的患者能存活到成人。学者发现，Gaucher’s disease的典型病人其智力确比一般人为高。以色列有一处专门治疗Gaucher’s disease的诊所，其病患中工程师、律师、会计师、科学家的比例远超过一般。George Cochran推测：带有上述疾病的隐性基因可能会使IQ增加5点。
　　目前美国有600万犹太人。一百年前，每个犹太移民入境美国时身上平均仅有9美元。目前600万美国犹太人（占总人口的2.3%）每年所得却占全国国民所得的20%。美国亿万富翁三分之一是犹太人，媒体也几乎是犹太人的天下。犹太人占全美知名学府教授总数的20%（法学院则高达40%），犹太人占美国诺贝尔奖科学及经济等范畴的得主近四成，而美国长春藤大学的犹太学生所占比例一直维持在二成五至四成。
　　基因真的与智力有关吗？Ashkenazim的例子－从遗传疾病、到智商、到科学，社会及经济的优势，提供了一个可供探讨的showcase。
　　同学们，我费了这么多的笔墨讲了这些Ashkenazi Jews的故事。一则希望大家除了知道犹太人有特别的遗传疾病之外，还知道所谓的犹太人是指Ashkenazi Jews。二则希望大家在疾病之外，还能看到背后所隐藏的人类的历史。也许这样的广角度镜头，让你的学习（尤其是遗传学）更有兴趣，也对“人”相关的研究更有想法，更看到一个民族在长达四千年 (2000BC --2000AD)的逆境中，如何生存下来并力争上游。
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从黑猩猩基因体序列看人之所以为人
2005年9月1日，Nature杂志刊登了黑猩猩（chimpanzee）基因体序列初稿。虽然黑猩猩不是重要的经济动物，但黑猩猩的基因体序列却是可以让我们了解人之所以为人（humanness）的一面镜子。
　　长久以来，人类对于黑猩猩有二个谜思：一个来自珍古德女士（Jane Goodall），一个来自“98”这个数目字。 珍古德报导了荒野中黑猩猩的社会行为，她发现黑猩猩的社群中居然也有谋杀，吃同类，有组织的暴力互斗。透过国家地理杂志的广泛报导，震惊了世人。“98” 则是指人类的DNA有高达98％与黑猩猩相似。这两个现象加在一起，是否暗示人类，就像他演化上的近亲，也不过是会谋杀同类的恶棍。
　　然而，我们人类的演化上的另一近亲---侏儒黑猩猩（bonobo or pygmy chimp）却与黑猩猩截然不同。侏儒黑猩猩的雄性不如黑猩猩强大凶悍，侏儒黑猩猩的社群是女性主导。他们会分享食物，对彼此的纷争也有一套和平解决的方式，更特别的是“性”在侏儒黑猩猩社群中的无所不在。
　　人类愈文明，就愈急切地想了解人之所以为人（humanness）。尤其看到我们的演化近亲---黑猩猩和侏儒黑猩猩竟然有如此不同的社会行为，更使困惑的人类急于一探究竟。黑猩猩基因体序列初稿也因此引起极大的重视，让Nature杂志以封面及数十页篇幅来报导。
　　黑猩猩基因体序列显示，他们与人类之间有1.23％的碱基是不同的，也就是有3千5百万个碱基互异。此外还有5百万个插入或遗失区段（insertion or deletion, indel）。最令人惊异的是，从6百万年前人类与黑猩猩分歧之后，有2.7％的基因体发生了插入或遗失（indel），人类与黑猩猩的蛋白质，平均只差两个氨基酸，而有29％的蛋白质完全相同。
　　黑猩猩基因体初稿，让原本期待，经由比较它与人类基因体的差异，来看出人与黑猩猩之所以不同的学者大失所望。人类与黑猩猩基因体的碱基序列确实只有1.23% 的差异。然而，这1.23％的碱基变化，绝大部份看不出来有什么显著的生物学意义，因此要由基因体的差异，来解释人类特有的「头壳容积大」，「双足走路」 以及「进步的脑部演化」并不容易。以人类与黑猩猩分歧的时间，只有6百万年来看，也许只要有几个影响深远的基因突变，就足以导致人与黑猩猩之间的巨大差别。
　　传统上，学者认为天择的运作是在蛋白质层面。蛋白质转录区（protein-coding region）之碱基变化可分两大类─同名变化（不会引起氨基酸改变，Synonymous changes）与异名变化（会引起氨基酸改变non-synonymous changes）。一般而言，一个蛋白质转录区若演化速率低则异名变化的速率（KA）会远低于同名变化的速率（KS），以致KA／KS远小于1。相反地，一个蛋白质基因若演化速率快，则KA／KS会接近1或更大。
　　比较人类与黑猩猩基因体中的13,454个基因，平均的KA／KS只有0.23，这是人与大鼠之间（0.13）的二倍，值得注意的是KA／KS＝0.23与人类之间的变异（～0.20～0.23）相若。此点显示，人类演化中有利的突变所占的比率比以前估计者为低。学者发现，有585个基因其KA比non-coding sequence（KI）为高，其中KA／KI最高的基因包括glycophorin C, granulysin, protamine及semenogelin等与免疫和生殖有关者。
　　学者发现在人与黑猩猩之间，与神经有关的基因（neural gene），整体而言，其平均的KA／KS与不在脑部表现的基因相相去不远，意即人类脑部的基因并没有加速演化的现象。KA／KS最高的50个基因之中，并没有几个具有已知的脑相关功能。不过最新的研究显示，KA／KS名列前矛的基因确与脑部的发育和功能有关。这些矛盾的现象，也许可以用以下的解释来解套：有一小部份的神经基因是正向天择的标的，不过神经基因整体而言，是在负向天择的控制之下，因为他们突变会损害脑功能而不利于生存与繁衍。
　　事实上，对人类与黑猩猩基因体差异，大段区段性复制（segmental duplication）的影响，大于单一碱基的取代（single-base-pair substitution）。前者为2.7%，后者只有1.2％。在600万年前，人类与黑猩猩分歧之后，大约每百万年有4～5Mb的复制发生。这种基因 体的改变，导致两个种属之间基因表现不同。学者发现，新发生的复制（de novo duplication）对种属之间的差异贡献最大，其次为先祖复制的流失（deletion of ancestral duplication），而大约只有10％的区段性复制与gene conversion有关。比较人类与黑猩猩，在分歧之后所发生的区段性复制；人类复制区段的33％在黑猩猩并不存在，也就是人类复制区段的33％是人类 特有（human-specific）。相较之下，黑猩猩复制区段只有17％是黑猩猩特有（chimpanzee- specific）。有趣的是，在人类特有的复制区段中，近半的基因的表现与黑猩猩不同，而且几乎7％都是向上调控。
　　在Y染色体的演化方面，黑猩猩基因体也提供了新的线索。过去认为 Y染色体的基因会因无法互换（recombination）而消失。学者比对Y染色体X─退化区(X-degenerate)上的16个基因，结果人类的 全数保存，但黑猩猩则只剩11个。因此在黑猩猩，Y染色体的退化远比人类明显，而人类的Y染色体，似乎真的能够克服演化的逆流，在600万年的历史中没有 流失任何一个基因。
　　人类最关心的课题其实还是到底什么使我们演化成人类？长久以来对于人类特征（humanness traits）的演化有三种假说。
第一、蛋白质演化说：
　　过去认为天择主要是透过蛋白质的改变。我们检视KA／KS＞1的基因，其中大部份似乎与人类的特征（humanness）没什么关联。事实上，与脑部功能和神经细胞活性有关的基因，其KA／KS在平均值以下。如前所述，KA／KS高的基因大部份与宿主--病原互动，免疫及生殖有关。在大鼠、小鼠、哺乳类皆然。如此看来，蛋白质的演化似乎不是humanness的主要来源。不过也不能这么早下结论。我们必须记住的是，KA／KS这个指标，在氨基酸取代一再发生的情况，比较会有所变化。与免疫力和生殖有关的基因最会有这类的变化。因此，KA／KS值的变化也大。不过一个基因虽然只发生些微改变，却因为这个改变对生存至为有利，导致所谓“selective sweep”（通吃性天择）。这样的基因其KA／KS就看不出明显的变化。与例来说，高度保留的FOXP2蛋白（一个基因转录因子）只有二个氨基酸发生改变，却可能就此让人类具有说话（speech）的能力。前面提到基因体中的indel( insertion or deletion)及duplication对于蛋白质的演化仍待探讨。
第二、“less is more”说：
　　此说认为人类借着失去某些先祖猿类（prototype apes）的性状，而获得humanness。例如，相较于黑猩猩，人类缺少体毛，成人后保留某些年幼时的特征，以及颅骨的扩大。此类失去功能（loss -of-function）的变化，可由氨基酸的异名取代，indel，coding region或整个基因的流失而造成。与黑猩猩的基因体仔细比对，我们可以发现人类有53个基因在coding region 发生了破坏性的indel，而这些基因都有人类重要的性状有关。由此看来，indel可能是影响人类与黑猩猩之间性状差异的重要因素，特别是indel也 可以透过对蛋白质及基因调控的影响来造成演化。
第三、“基因调控”说：
　　此说由来已久，但却最难检验是否存在。因为过去我们对基因调控区的认识，大部份来自与相隔甚远的种属（如鸡）的比对。不过现在与人类演化距离比较相近的种属，其基因体定序工作将会陆续完成，包括黑猩猩Cold World Monkey……等，将会让我们对「基因调控区」有较深入的了解。再加上微数组芯片这些工具，让我们可以探讨大规模的基因表现。两者相加（基因调控区的确认及其基因表现），可望让我们对基因调控对演化的影响有进一步的了解。
　　黑猩猩基因体序列初稿揭晓，可以说是让我们对“humanness”的探讨，踏出了重要的一小步。不意外的是，它带来的问题远多于它给我们的答案。毕竟这部初稿只是一只成年雄性黑猩猩，名为Clint，的基因体序列。我们必须再收集更多黑猩猩的基因体序列，才能比对出，什么是黑猩猩特有的遗传变异（genetic variation），也才能看出黑猩猩与人类基因体的真正差异。当然人类演化上其它近邻如Macaque, Old World Monkey的基因体序列也有助于此一工作的达成。也许再个30～50年，人类对“humanness”才会有真正的了解。期望台湾大学在这个历史性的挑战中，别再缺席。

神经科学与教育
　　在神经科学研究风起云涌之际，教育界也热切地希神经科学的成果能用在学生的学习上。事实上，在神经科学实验室里，学者已经在教育的基本技能，如对数字的认知（numeracy）与对文字的认知（literacy）相关的神经认知发育过有了相当可观的进展。不过，这些都还是停留在理论阶段。
　　目前，衔接「神经科学」与「教育实务」的，是市面上一些宣称基于脑科学开发出来的教学软件或课程（programmes or package）。在剑桥大学的Center for Neuroscience in Education的成立研讨会上，参与的教师们指出：每年接到70件以上的信函，鼓励他们参与所谓“brain-base learning”课程。这种现象在其它国家亦非罕见。这些课程常强调儿童应该先鉴别是属于左脑型（left-brained）或是右脑型（right- brained）的学习者。他们主张每一个人的学习有其偏好─左脑主掌语言、逻辑、数学公式、数目、序列、线性关系、分析以及不相关连的事宜 （language, logic, mathematical formulae, number, sequence, linearity, analysis and unrelated factual information）；至于右脑则主掌形状及式样、空间操作、韵律、影像、白日梦以及学习的关系（forms and patterns, spatial manipulation, rhythm, images and pictures, daydreaming and relationships in learning）。老师们的教学必须注意“左脑与右脑的平衡”以避免受教者的左、右脑偏好与教学不符。此一神经迷思（neuromyth）可能是源于对 大脑半球专门化（hemispheric specialization）过于直接的诠释。
　　还有一些课程建议老师们应该鉴别小朋友是视觉型（visual）， 听觉型（auditory）或是动作型（kinesthetic）。小朋友们据此别上V,A,或K的标帜，使老师们能据以施教。有一种课程名为 “Brain Gym”，此课程声称可以获得真正的教育。“Brain Gym”让学生做一系列简单的身体活动，藉此整合脑部的所有区域，进而促进学习。此种全脑学习法可以引出锁在身体的潜力，使学生能进入以前无法使用的脑部 区域，而且学习的进步是立竿见影。此课程甚至宣称：小孩子只要按按肋骨下面的某些brain buttons就可以使自己的视觉系统专注于阅读与书写。
　　另外，还有关于“学习与突触形成关键时期”的神经迷思（critical periods for learning and to synaptogenesis）。这一派人士主张：若未在正确的时间接受到正确量的刺激，小孩子的脑子就不能好好运作。必须在某些关键时刻教导小孩子某些 技巧，否则将错失良机。“突触生成”派则主张：如果学习能配合突触形成的时间，则小孩子可以学得更多，如果老师的教学措施能配合此一时间则效果更佳。另有 人主张假若教学措施能促进脑子的神经塑性（neuroplasticity）则教学就事半功倍。他们主张可以经由所谓“neuroplasticity training programmes”改变神经网络。事实上，也许有所谓“某种学习活动的敏感期”存在，不过任何行为训练的效果会都被反应在神经网络的重新定位 （remapping of neural networks）。
课堂里的神经科学
　　前述这些迷思模糊了认知神经科学“学习”研究方面的真正进展。目前，我们对3R（reading, writing and arithmetic）的神经学基础之了解有快速的进步。我们对如何使脑子能够从学习中获益也更清楚，良好的教学措施会因为一些脑部因素，如学习焦虑（learning anxiety），注意力不足（attention deficit）以及对社会讯息的认知不良（poor recognition of social cues）而效果不佳。这些因素都会影响个人，甚至同一班级其它学生的学习能力。
阅读与dyslexia
　　成人的研究显示左半球的frontal, temporoparietal及occipitotemporal等区域构成的网络是成熟阅读能力的根本。不过跨语言的研究显示：此一辋络似乎视该语言的书写方法如何呈现其发音（How the orthography of a language represents phonology？ orthography = the writing system, phonology = the sounds of the language）。
　　使用透明书写系统（如意大利文）者与使用非透明书写系统（如英文）或文字书写系统（如中文）者在阅读时，所激发的脑部区域非常相似。不过使用透明书写系统者左半球的planum temporale激发较强。此区主司字母与声音之转换（letter sound conversion）。至于使用英语者（属非透明书写系统）位于left occipital temporal区域的视觉单字形成区（visual word form area VMFA）呈现较强的激发。VMFA原本被认为主司视觉辨字（visual word recognition），但此区亦被认为与发声明关。而此功能系经由书写与发声连络之运算（computations of orthographic-phonological connections），此区在说英语者较强的激发，反映出好几个层次的拼字语声音配对（spelling-sound correspondence）。此一功能在解读（decoding）英语极为重要（例如以letter-sound念BOMIC，或经由模拟COMIC）。至于中文的阅读则比较利用视觉空间区（visuospatial area）。这可能与需要辨识复杂的文字（character）有关。
　　依发育过程而言，行为研究显示尚未识字的幼儿，假若能辨识发音的不同（例如CAT与HAT, CUP与CAT），则将来的阅读能力较佳。影像研究显示：幼儿阅读主要有赖于left posterior superior temporal cortex，此区在成人研究已知是主司解读发音（phonological decoding）。当幼儿开始识字之后，则前述VWFA区域逐渐主导，而本来极为活跃的右半球逐渐淡出。
发育性阅读困难（developmental dyslexia）的儿童（指具有平均水平之智力以及教育机会，却不能学会正常阅读者）在阅读时，右侧之temporoparietal cortex持续激发。他们在一般人阅读时会激发的左脑区域神经活动也偏低。假若藉由密集的发音技巧（phonological skills）与字母声音转换（letter-sound conversion）训练等补教措施，左脑的temporal及parietal区域之激发会趋于正常。迄今，对阅读困难（dyslexia）的脑部影像研究均属短期研究，且多针对英语，跨语言以及长期的研究有其必要。
　　脑部影像研究已使我们能够标定负责「阅读技巧之学习」的神经体系，而且可以补救这些体系的不足。不过，迄今为止，这些研究还未能让教师们知道，“在课堂上，什么才有效（What works in the bassoon）”。目前为止，大部分的阅读训练使用的，仍是过去从教育研究已经证明有效的方法。研究也显示：训练引起行为改变的同时，在特定的脑部区域 确实可以看到神经变化。虽然，迄今神经影像研究告诉我们的仍极有限，不过，它的潜力是可预期的，例如，神经影像可能将可以用来辨识将来会发生阅读障碍的儿 童。我们可以经由检视「对发音之敏感度」的神经标记（例如brain responses to auditory cues for rhythm）来辨识阅读困难之高危险群。当然我们也可以找寻「阅读困难」的一般语言标记。以上的措施可以让我们辨识可能会发生阅读障碍的儿童，并在学前 早早给予语言训练，以防止将来的阅读困难。
　　我们也可以设计某些研究，来检视神经学的假说（neural hypothesis）。例如，有一假说认为：小脑的缺陷导致阅读障碍。市面上的DDAT（Dyslexia Dyspraxia Attention Deficit Treatment）训练课程就声称是针对小脑的缺陷来改善阅读障碍。此一训练课程鼓动儿里练习一些运动技巧，例如单足站立并以手去捕捉小沙袋。影像研究 可以让我们检视这种补救措施在脑部何处引起神经变化，或是与阅读有关的区域是否有永久性的变化。
数字与计算障碍（Number and dyscalculia）
　　自从学者开始倡议人类的脑子对辨识数字有特殊的网络存在之后，对于「算术的神经基础」之研究已有长足的进展。此一数字感觉（number sense）的能力有赖于parietal、 prefrontal以及cingulated等区域。其中的HIPS（horizontal segment of the bilateral intraparietal sulcus）在“数量”的呈现与处理扮演着中心角色。在很单纯的情况，例如3是否大于5，HIPS可能是惟一牵涉的特定区域。HIPS的活动会因数字的语言距离(semantic distance)，以及数字的大小而变化。其它的算术运算比较依赖以语言为基础的再撷取（language- based fact retrieval），例如单纯的乘法会激发angular gyms。
　　有些算术运作则是依赖「心的数字线」（mental number line）。此一现象是指「数字在心中的空间呈现」（mental spatial representation of number）：在此一心的空间（mental space），较小的数目通常被呈现在左边，而较大的数目则呈现在右边。Parietal cortex内数字与空间的互动相当有趣：若反应是在空间的右侧时，对较大数字的手部反应较快，至于较小的数目则相反。由“line bisection task”测验可以观察到更进一步的发现。此一测验系让受试者决定一条水平线的中点，若此水平线由2组成（22222222……），则中点的估计例行地偏 向左边。若是99999999……时，则偏向右边。由此，我们可以看出“数目会自动地影响注意力（The numbers automatically bias attention）。罹患视觉忽略（visual neglect）的病人会例行性地忽略空间的左边。视觉障碍是指右侧parietal region受损之后，所致的空间知觉障碍（a disorder of spatial attention following right parietal damage）。这些病人在line bisection task中常偏向右边。此一偏右的倾向在口头呈现数字时也会发生，例如，当被要求决定2与6的中间数字为何者时，他们常会说是5。因此，我们可以说数字的 操作有赖于完整的空间呈现（Numerical manipulation seem to depend crucially on intact spatial representation）。眼盲成人能够正常处理数字，显示他们具有正常的parietal distance effect。
　　迄今，我们仍运用许多来自成人的神经影像及神经心理学的发现，来了解儿童算术能力的发育。EEG研究显示：5岁儿童进行数目比较（4比5小，或4比5大）时，他们在parietal cortex所激发的电极分布与大人相似，连latency亦然。不过儿童的压键反应（key press response）则费时为大人的三倍。此研究显示神经学上，儿童撷取数量信息的速度与成人同样快速，但儿童在了解算术意义及决定价值方面有所困难，因此key press response较慢。不过儿童是可以了解数字与量的关系。神经影像有助于我们对前述现象的了解。
前述spatial mental number line的研究可能有助于实际的教学。目前在课堂上有许多不同的模式来教导儿童数字的大小顺序。既然脑子对数字的呈现有其固定的模式，教师可以运用此number line的概念，例如empty number line的教具来教导儿童认知数字的小大、顺序（teaching ordinarily and place value）。
　　如同dyslexia，发育性计算障碍（developmental dyscalculia）是指儿童之智力及学校教育正常，但在算术学习遭遇困难。一种可能的解释是HIPS中的核心计量体系发育不正常。学者以fMRI研究“Turner syndrome的女童，她们常有视觉空间（visuospatial）以及数字处理上的缺损。新的脑回型态测量（sulcal morphometry）显示：Turner syndrome儿童多数有脑回不正常分歧（aberrant branching）、不正常中断（abnormal interruption）以及不正常走向（unusual orientation）。研究者认为此一解剖学的紊乱可以解释行为上所见的视觉空间及算术能力的不足。出生体重极低（＜1000gm）且有算术障碍的儿童，其left intraparietal sulcus的灰质量减少。如果能以不具算术障碍的其它发育症候群儿童为对照，也许可以厘清parietal cortex之异常是否就是运算障碍的原因所在。如果属实，对课堂里运算障碍的儿童，我们就必须去看看他们的parietal cortex是否异常。
注意力、情绪及社会认知
　　有些儿童的注意力短暂，一直是老师头痛的问题。患有AHDH（attention deficit/hyperactivity disorder）的儿童更是教学上的一大挑战。事实上，所有幼儿在「持续注意」与「抑制冲动」上都有其困难。或许注意力训练对所有的学前幼儿的学习都有帮助。
　　近来的脑部影像研究声称：为期五天的注意力训练明显改善4岁及6 岁儿童的智力测验。此项训练旨在改善刺激分辨（stimulus discrimination），期望（anticipation）以及冲突解决（conflict resolution）。例如儿童学习以joystick追踪计算机屏幕上的卡通猫、将猫移到池塘中游泳的鸭子预期会出现的位置、从两组数字中选择数字较多 的一组，但是该组的数字字体却反而较小……。结果显示这些注意力训练并未改善注意力，反而在某一智力测验有正面效果。
　　情绪处理的神经基础已日渐明白，例如amygdala已知与情绪 及社会讯号的处理有关，特别是来自脸部及眼睛者。在成人，amygdale激发程度与脸部恐惧表情的强弱成正比。儿童对恐惧的表情也有amygdala的 激发。自闭症儿童（社会认知不良）的amygdale体积较大。最近针对3岁自闭症儿童的EEG研究显示：自闭症儿童处理恐惧的解剖学系统从小即有异常。 Inferior frontal gyms之镜像神经元系统（minor neuron system）与了解别人的情绪有关。最近的fMRI研究显示：在模仿别人的表情时，自闭症儿童之此区没有正常儿童可见的激发。镜像神经元应该是经由模仿 达到我们对情绪状态的了解，让我们对一个观察到的动作（如脸部表情），根据自身内在的情绪体系解读其意义。此一解读功能在自闭症似乎付之阙如。
　　这类研究让我们可以探讨主流学校儿童情绪处理过程的神经基础。遭受严格管教与身体家暴的儿童对情绪的处理与正常儿童有异。在童年末期，他们较可能有行为异常，以致管教困难。这类儿童很容易发生怒气归因偏差（anger attribution bias）。他们常会对别人的行动或言辞不当地生气。迄今，对这类儿童的神经影像研究仍待进行。如果我们能辨认这些儿童脑部的变化，并且能够设计有效的训 练课程来改善其社会认知，将会有助于教育。我们已知可以教导自闭症儿童去解读某些情绪，因此假若脑部影像检查能辨认我们可以着力的脑部网络，应该也可以设 计疗育方法针对之，来帮助其它病症的儿童。
　　同样的逻辑可以用于学习焦虑（learning anxiety）。对成人焦虑的脑部影像检查特别注意orbital frontal cortex（OFC）以及temporal lobe。Traumatic brain injury会增加焦虑障碍，对4～19岁遭受严重TBI儿童的脑部影像研究显示OFC受损愈厉害，焦虑状态发生的机率愈低。学者推测OFC- amygdala连结的不平衡会影响焦虑的表现。此外，在非人类的灵长类，这些连结在怀孕时就已开始发育。焦虑是可以治疗而且似乎治疗的标的是 amygdala。成人的焦虑会影响注意力。相同地，儿童的焦虑也会影响其注意力系统，使儿童之注意力转移到具威胁性的刺激上。因此，我们也许可以藉由脑 部影像以及早期介入来辨识并协助这些儿童。
如何拉近神经科学家与教育者的鸿沟？
　　英国的神经科学家经由“International Mind, Brain and Education Society”以及在英国举行的研讨会与教师直接对话。literacy, numeracy, IQ, learning, social cognition以及ADHD的顶尖神经科学家告诉教师们目前最新的进展。教师们对目前我们所知之有限，莫不深感惊异。他们对市面上各种训练课程的缺乏 科学根据更大为吃惊。不过，他们的问题是：“这些市售的训练课程既然不管用，你们可以提供什么给我们在课堂上帮助学生呢？”答案当然是“目前没有”，这让 教师们十分茫然，不知神经科学的发展能否有助于教育。
　　因此，目前我们也许可以在两方面来着力：
(1)教师及教育者对神经科学有极大的期许与关注
　　教师们认为神经科学具有揭晓人类如何学习的潜力，因此十分愿意去接受这方面的新知，并且贡献他们的想法与意见。因此神经科学家们必须对教师与教育者持续地提供相关的新知。
(2)神经科学家与教师的沟通可能须要一些中介者
　　神经科学家并不见得都长于与教师及教育者沟通，因为神经科学家比较专注于科学研究的严谨性，对教师们实务 上的经验较没兴趣，也不甚了解。因此，我们可以找寻适当的中介者（沟通者），他们能够将高质量的神经科学知识以易于吸收的方式传递给教师们，并且将教师们 的经验化成好的“研究课题”（research question）供神经科学家继续探讨。这种中介沟通的角色可能由大学或教育官署内对教育有兴趣的第二线科学家（ex-scientist）来担任最为 合适。这些中介者应该是站在公共服务的立场，对新上市的学习训练课程寻求专家的意见，如此可以防止将宝贵的教育资源浪费在没有根据的brain-base learning program上。
取材文献
Goswamy U: Neuroscience and education—from research to practice
Nature Reviews Neuroscience 7:406, May 2006


额叶皮质内侧主司社会认知Medial frontal cortex is responsible for social cognition
人类的生存有赖于有效的社会功能（social functioning）。社会功能让人类能够生存、保护、寻找配偶。研究显示社会功能良好的个人，比较健康，也比较长寿。
　　人类的社会互动远比其它动物复杂，人类必须把内在的身体状况，对自我（self）的认知，对别人的感知以及人际之间的动机仔细地整合，以达到娴熟的社会功能。此一复杂的过程，学者泛称为「社会认知（Social cognition）」。近来「社会认知」这个功能渐渐被认为与某些脑部区域所形成的网络有关：包括额叶内区（medial frontal cortex, MFC；含anterior cingulated cortex ACC），temporoparietal cortex, superior temporal sulcus以及temporal pole。目前认为MFC在「社会认知」扮演主导的角色，而其它区域则还兼有其它功能。
　　社会认知的研究，神经学者与社会心理学者（neuroscientist and social psychologist）均有着墨。前者使用脑部造影工具如PET，fMRI，EEG来研究与某些社会认知功能有关的脑部区域，后者则研究自我与社会环 境的互动，以及社会群体既有的知识结构（例如stereotype）如何透过意识与潜意识影响行为。近来，从前壁迭分明的两类学者开始携手探讨脑与社会心 灵（brain & social mind）的相互关系，一个新的学门─social cognitive neuroscience于焉诞生。
　　MFC既是social cognition的主体，我们就将相关的研究分成三类来检视MFC在social cognition的角色：
第一类功能是行动的控制与监测（control and monitoring of action）。这些功能一般认为是与dorsal ACC之神经元激发相关，但有人认为pre-supplementary motor area（pre SMA）也有某些参与。
第二类功能是结果（outcome）之监测，而结果则与惩罚和奖赏（punishments and rewards）相关。这些功能一般认为是在orbital cortex。
第三类则是社会认知（social cognition）功能。它包括了self-reflection, person perception以及making inference about other’s thoughts。这些功能是从ACC到anterior frontal pole，而以两者交界处的过度区，paracingulate cortex最为重要。本文所称的MFC就是泛指这一区域。
MFC之连结（connectivity）
　　MFC包括Brodmann areas（BAs）9及10（medial region），24, 25及32；11及14（位于medial orbital cortex）(图一)。MFC的投射（projection）大部份是对内（intrinsic）或是牵涉邻近的prefontal cortex。至于较远的连结方面，则orbitofrontal cortex（OFC）的内侧与外侧分属不同的网络；OFC的内侧所接受的direct sensory-related input比起外侧算很少，OFC内侧却从dorsolateral prefrontal cortex, temporal pole, arterior and superior temporal gyrus, parietotemporal cortex以及posterior cingulate cortex接受甚多讯息。
　　MFC里面的连结有两个主轴（图二）：第一个主轴是围绕着corpus callosun的genu。位于此一轴线最下、后端的BAs 15, 24及32与rhinal cortex有较强的连结。位于轴在线端的BA 9与rhinal cortex则少有连结，但与lateral premotor cortex, the supplementary motor area以及cingulate motor area则有很紧密的连结。位在较上，较后的BA 24及32与premotor cortex亦有连结。第二个主轴垂直于第一个主轴。第二主轴的连结正好可以区分cingulate部分与frontopolar部分。Amygdala有很强的输入到cingulate区（BA 24, 25, 32），但与frontopolar区（BAS 9, 10）的连结则相当稀少。从视丘与MFC的连结亦可佐记上述轴线的存在。
　　前述MFC的连结系来自monkey的研究。虽然人类与猴子的结构大致相仿，但人类的frontopolar区却比猴子扩大许多。当然，我们对这些源自猴子的研究结果必须有所保留，不过近来PET以及diffusion tractography的研究都显示人与猴子的MFC连结极为相似。
MFC之功能分区
　　根据目前累积的研究数据，MFC可以分为三区（见图1）；pr MFC, ar MFC以及oMFC(图三)。
1. prMFC（posterior MFC）：此区与“认知工作”（cognitive tasks）有关，例如行动监测（action monitoring）及注意（attention）。
2. arMFC（anterior MFC）：此区与“情绪工作”（emotional tasks）有关。
3. oMFC（orbital MFC）：此区与监测会导致惩罚和奖赏的结果monitoring of out comes associated with punishment or rewards）有关。
　　若再依照功能，进一步细分，则这三个分区的分工如下：
1. prMFC：负责行动监测（action monitoring）。
2. arMFC：负责社会认知（social cognition）；包括自我知觉（self-knowledge），人的感知（person perception）以及推测别人的思想和信念等心理层面（mentalizing）。
3. oMFC：负责监测结果（outcome monitoring）。
以下，对上述各项功能稍加解释：
自我知觉（self-knowledge）：苏格拉底 曾对他的门人说“know thyself”，但说来容易，做来难。因为自我（self）是一个复杂而动态的现象，很难做科学的量测。最基本的自我是区分“自己”与其它的人或物，以 及认知与自我有关的属性（attribute）及偏好（preference）。再高一层的“自我认知”则是“监测自己的情绪状况”（the monitoring of one’s own emotional states），有些学者推测prMFC与“情绪”（emotion）有关，但仍待证实。
人的感知（person perception）：kelley等人的研究发现：思考受试者自己的属性时比受试者思考美国总统布什的属性时，arMFC有较强的激发。目前的研究显 示思考自己与别人所激发的区域有所差异。思考自己或与自己亲近的人，所激发的区域是arMFC的下部，而思考不认识的人，则激发的是ar MFC的最上部。
推测别人的心理层面（mentalizing）
　　要有成功的社会互动，一个人必须能体认别人有其独立的经验与企图，甚至别有用心。此种能体会别人的心理层面之能力称为“mentalizing”。此种能力让我们能预测别人的行为。早期的研究指出mentalizing与temporoparietal junction, superior temporal sulcus, temporal pole, posterior cingulate cortex以及MFC有关。 最近则认为arMFC是关键区域。
　　在社会心理学文献中，决定导致某一行为的原因之过程谓之attribution。 fMRI研究显示attribution与mentalizing所激发的脑部区域是相同的。Walter等人指出读出一个人「私人的意向」（例如为了看 书，所以去换坏掉的灯泡）与「沟通性的意向」（例如出示一张地图，以询问方向）所激发的区域有所不同。前者应激发prMFC，而后者则激发arMFC。学 者又发现mentalizing所涉及的对象不同，激发的地方亦异：如果涉及的对象是陌生人，激发的区域在prMFC的下部及arMFC的最上部；假若对 象是熟人，则激发的是arMFC的下部及oMFC的上缘。我们可以由当时的情境预测人的行为，不必知道这个人的属性，但若要预测他因某一情境所引起的感觉 （feeling），就必须知道他的属性。因此arMFC的上部与“行动”（action）比较相关，而下部则与感觉（feeling）及结果 （outcome）比较相关。当然，这与prMFC本就与action，而oMFC本就与结果互相关连的原则十分符合。
MFC功能的大架构
　　整体而言。在MFC中，愈往前面，所处理的讯息愈抽象，愈复杂（Representations become more complex and abstract as we move forward through MFC）。
　　且以疼痛（pain）为例，来描述这个大架构。 Rainville等人研究催眠的止痛效果在ACC不同部位引起的激发。在ACC的最尾部疼痛所引起的激发，不受催眠的影响；不过，催眠所导致的主观疼痛 减轻却与prMFC的激发减弱有关。Wager等人发现安慰剂（placebo）止痛不会影响Acc之尾部及下部的激发，不过会引起prACC激发的降 低。这些研究显示ACC的尾部与疼痛比较客观的部分有关（如刺激之温度高或低），但是prACC则代表疼痛的主观感受。
　　在同理心（empathy）方面亦然。自身感觉疼痛则激发区域只在ACC尾部；但是preACC不只在自身感觉疼痛会激发，在知道自己相关者疼痛时也会激发。因此在ACC前部似乎也代表对疼痛的抽象认知。
道德、名誉与自我（Morality, Reputation and the self）
　　MFC的重要性，在于它能执行反思感觉或意向（自己的和别人的）之后设认知流程（The meta-cognitive process of reflecting on feelings and intentions）。此种能够反思自己的主观经验之能力在社会认知的各个面向都很重要。
　　面对一个道德的两难（moral dilemma）时，我们常根据自己的是非判断去做决定，而非根据逻辑分析。此种决定会激发arMFC。人对喜恶的判断会根据反思自己的感觉，这样的反思 也会激发相同的区域。道德性决定（moral decision）的一个重要特征是：所根据的不只是对自己的反思，也根据我们所欲”自我投射到别人心目中的影像(image)---亦即名誉 （reputation）。许多社会心理学的研究显示：人的实际行为，与”自己希望拥有的形象”以及”自己希望投射给别人的形象”是有所区别的。此一名誉 （reputation）的观念，基本上，是呈现别人呈现我们（This concept of reputation is essentially a representation of how others represent us）。“名誉”的概念不一定是意识层面，因此与meta-cognition也有区别。Ochsner等人将此名为「reflected self-knowledge」。人在做决定时，除了考虑自己的想法，也要考虑别人对自己的想法（We have to think about how others think about us），因为前者与后者的紧密关连，因此所激发的区域也相同。
　　反思自己的感觉与反思别人的感觉(self and other-referencing and counter-referencing)在进行牵涉到信任（trust）与互动（reciprocity）的游戏(game)能更为明显。在我们投资之 前，不止必须决定是否要信任对方，更必须决定对方是否信任我们。在这种游戏情况中，所激发的就是arMFC；特别当参与者是彼此合作的状态，而且他们相信 游戏的对象是人，而非计算机。
结　论
　　神经科学家与社会心理学家的携手合作，使我们对MFC的功能可以做比较完整的推论。此区所主司的认知功能并非偶然或随意的存在，而是一个系统性的结构。因为MFC是frontal lobe的一部份，因此MFC参与未来行为的决定（determining future behavior）。说得更明白一点，MFC是根据所期待的价值(value)决定行为。
　　MFC的后部（caudal region）与行动（action）有关，而它的下部（orbital region）则与结果（outcome）有关。以整个MFC来讲，愈往前面（frontal pole）所处理的就愈抽象，愈复杂。MFC的最前部处理的就是最抽象的反思别人对我们的感觉（reflect about what others people think about us）。在这一个大架构之下，期待神经科学家与社会心理学家能使我们更了解“social cognition”。

梦境成真 从睡眠研究看帕金森症
　　夜深人静，一对夫妻，共枕而眠，正是好梦方酣。沈睡中的先生，猛然坐起，手脚一阵挥动。只见，他两手抱住 太太的头，左摇右晃。然后用身体把太太的头猛按到床上。接着他举起双手做胜利者状，一翻身，又摆平在床上，呼呼大睡。满头雾水的太太怀疑这莫非是“家暴” 事件，是不是该报警处理？
　　隔天早上，太太厉声责问先生，为何昨夜对她施暴，先生却对夜里发生的事毫无印象。只记得他做了一个梦，梦 中他参加一场激烈的橄榄球赛。他奋力抢球，左冲右突，终于奋勇达阵得分，然后转过身来举起双手接受观众的欢呼。先生似乎把睡梦中的动作真实的做了出来，而 把太太的头当成橄榄球。这不是”家暴”而是所谓REM sleep behavior disorder(RBD)。对REM你大概不陌生吧！人在睡觉时，大约有四分之一的时间，眼球会有快速运动，因而名之为rapid eye movement sleep (REM sleep)，一般认为REM就是作梦的时间(图一)。此时，除了眼球肌肉之外，所有的随意肌都应该处于麻痹状态（REM atonia），因此，梦中的动作才不会真的表现出来。RBD的病患就是没有这种REM atonia，以致在作梦时，把梦境中的动作真实演出。这些梦都相当真实，而且常常有打斗或是被追逐的情境。学者认为肢体动作与梦中情境互相增益，造成了RBD。　　
RBD除了令人惊吓之外，学者更注意到RBD的病患有超过半数，将来会发生Parkinson症或类似的神经退化性疾病。Carlos Schenck观察26个RBD病患，结果有18个后来发生神经退化性疾病，发病时间平均为13年（3-29年）。RBD病变患后来发生的神经退化性疾病有一个共同特征就是：脑神经细胞内都有一种蛋白质－α-synuclein的不当折迭与聚集，因此名之为“α-synucleinopathies”。Boeve观察250位RBD病患，其中许多人在初诊时就已经有Parkinson或其它synucleinopathy，而单纯的RBD病患在8年后，有一半出现了synucleinopathy。27位病患在这段期间过世，解剖发现其中26位的脑部有α-synuclein的聚合，形成Lewy bodies。
　　到了1990年代中期，学者认为RBD与synucleinoputhy确实有所关连，只是两者之间如何连结却无头绪。REM sleep时，控制肌肉紧张度（muscle tone）的部位是脑干（bran stem）。1960年代，法国学者Michael Jouvet将猫的桥脑(pons)加以破坏，结果这些猫不能再安静地睡觉，而会在REM sleep时，捕捉想象中的猎物。迄今为止，科学的证据都指向Parkinson症与位于中脑（midbrain）的substantia nigra有密切关系。Parkinson症是因substantia nigra中生产dopamine的细胞大量死亡所致。位于midbrain的substuntia nigra与控制REM sleep肌肉紧张度的脑干，两者有相当距离，何以RBD会连结到Parkinson症？莫非Parkinson症的病因需要从新思考。Boeve提出一个概念：RBD与Parkinson症其实是一个疾病过程的不同阶段，在这个疾病过程的初期，病变只限于脑干时，则呈现RBD；到了病变向上扩及到Substantia nigra时，就发生令人失去正常行动能力的Parkinson症。令人存疑的是，何以只有三分之二的RBD病患会变成Parkinson症？德国的Heiko Braak呈现了支持此一假说的强力证据。Braak对41例Parkinson症病患的脑子进行仔细的解剖学研究，同时他也研究了69位临床上并无神经退化性疾病，但是脑子中某些部位却有Lewy bodies的解剖例，以为对照。
　　Braak发现人脑里Lewy body的出现似乎循着一定的路径。他并将之分为六个阶段(图二)：起初Lewy body局限于脑干较低处（lower midbrain），到stage 3及stage 4，延伸到脑干上部（upper midbrain）。到stage 5及6时，则范围延伸到substantia nigra，最后及于cortex，而影响到主司情绪及智力。最重要的观察是，除非较低部份出现了Lewy body，否则脑部的较高处不会出现它们的踪影。
　　既然，Parkinson症有其前驱阶段，是否能够早期找出这些病患，给以某种预防措施，例如保护dopaminergic neurons，使Parkinson症延缓，减轻或甚至不发生呢？可惜的是目前尚无确实方法来诊断这种前驱阶段。不过，临床上似乎还是有蜘丝马迹可循。
　　慕尼黑大学的Ilonka Zisensehr在她的睡眠门诊中，注意到有些不是RBD的病患，在REM sleep时仍保有肌肉紧张度，也就是说他们已经丧失了complete sleep paralysis。她以脑部造影测量脑干上部的一种蛋白质－dopamine transporter的高低。这种蛋白质只存在于dopamine-producing neurons。在Parkinson症病患，RBD病患，无症状RBD病患以及正常组中，脑干dopamine transporter的量以正常组最高，次为无症状RBD，再为RBD病患，而Parkinson症患者居于最低。在无症状RBD组，此一蛋白质的丧失程度与REM sleep肌肉紧张度成正比。Zisenslehr因而建议：REM atonia可以做为Parkinson症的指标。
　　德国Marburg大学的Karm Stiasny-Kolster注意到：30位有症状及无症状的RBD病患，几乎都有嗅觉严重不良的症状－这是Parkinson症常见的症状之一。嗅觉讯号是沿着olfactory bulb进入脑部，这正是Braak列为stage I的部位。这也支持了Braak的假说。不过西班牙Barcelona大学的Alex Iranzo指出，过去9年中，他的RBD病患有40%发生了神经系统的疾病，但许多都并非synucleinopathy。因此，RBD与synucleinoputy的关连仍有待进一步的研究。不过，可以肯定的是：RBD病患发生Parkinson症或其它不可逆神经退化性疾病的风险相当高（RBD patients have a highly increased risk of developing Parkinson’s disease or another irreversible degenerative disorder）。
　　既然RBD可能是Parkinson症的前驱阶段，医生是否应该 告诉RBD病患，他有发生Parkinson症的可能性呢？学者对此并无一致的意见。有人认为：只有三分之二的RBD病患会走上这条路，而且发病时间可以 很长，因此不应该告知病患。当然也有人持相反主张。Kieran Breen, director of research at the Parkinson’s Disease Society in London指出：最好的作法是让临床医生知晓RBD与Parkinson症可能有所连结，让他们注意到RBD这种疾病，以及注意嗅觉的变化，然后对这些 病患密切地追踪。不过，他强调“除非有motor symptom出现，否则不应对病患提及Parkinson症”。目前临床上给RBD病患服用抗癫痫药clonazepam以抑制其症状，不过对病患影响最大的还是RBD诊断本身。如果将来这些病患可以服用某种神经保护药物以避免Parkinson症的发生，则RBD的出现未尝不是正面的事。
　　RBD虽然是一种睡眠相关的障碍，然而RBD的研究却可能让我们对Parkinson症的焦点，不再只限于substantia nigra中的细胞死亡，而改从一个比较宽广的角度去看这个吓坏人的神经退化性疾病。这也是神经科学从睡眠研究所开创的一个新视界吧!!
　　 I have a feeling that
in Parkinson’s disease,
we may have trouble
seeing the forest for the tree
—William Langston.
推荐读物
Abbott A: While you were sleeping. Nature 437: 1254,27 Oct 2005.

The Brain Never Sleeps!!脑与睡眠
　　多年来，一般认为，睡眠时脑部活动大大减少，甚至全无。主观上，人在睡眠时失去知觉（consciousness），而且人对睡眠时的心智活动缺乏记忆，让我们将睡眠时脑部活动减少的说法视为当然。伟大的科学家如Charles Sherington和Ivan Pavlov也支持这样的说法。不过1950及60年代，睡眠时快速眠球运动（rapid eye movement, REM）与非快速眼球运动（non REM）有周期性交替的发现，颠覆了睡眠时脑部活动剧减的说法。REM sleep的发现与它和vivid hallucinatory dreaming的关连，证明了睡眠时，脑部是处于高度活跃状态。学者又发现：REM sleep脑部活跃时，感觉(sensory input)与动作(motor output)都被阻断，也就是脑部呈现“off-line”状态。
　　REM sleep的脑部活动以90分的间隔规则性地发生，且占睡眠时间的20%。Kety和Sokolov发 现：睡眠时，脑部血流量只降低20%。Non-REM sleep时，虽然知觉全无，脑部其实仍然相当活跃。脑部造影研究显示：在REM sleep与清醒两个状态虽然EEG都很活跃，但两者脑部激发的部位并不相同。这两者脑部激发的部位与EEG呈现high-voltage slow waves的NREM又不相同。这些研究显示：脑部在slow wave sleep时相对安静（此时EEG以sleep spindles和high-voltage slow waves为主），此时知觉虽然迟钝，不过脑部大约还是有80%活跃，足以执行强大且细致的信息处理。EEG的spindles及slow waves代表cortical及thalamic网络可激发性（excitability）的改变，这些不是单纯的“杂音”，而是脑部有目的地执行某种 功能的讯号。
　　以上这些现象支持两个看法：(1)睡眠是一种高度调控的过程，而不是清醒不足的必然结果；(2)睡眠是脑部神经细胞活动的重整（reorganization），而不是它们活动的消失。学者发哺乳类的睡眠虽然发生在circadian rhythm的休息期，但睡眠却是由hypothalamus与brainstem主导，而Super等人也据此提出sleep switch的说法。
　　所有被研究过的哺乳动物几乎都有NREM-REM的周期性变异。此一情况显示：睡眠的调控不仅有一个跨物种的共同机制，而且更有其普遍的功能性意义，决非单纯地节约能量。睡眠更深一层的意义可能还包括hemoeostatic control of energy以及记忆的增强（reinforcement of learning）。近来睡眠与记忆的关系渐被注意，研究证据强力支持陆生哺乳类的睡眠可以巩固及改进学会的动作技能(learned motor skills)。虽然有些动物的睡眠很少，甚至全无，但他们也可以学习。此一现象并不足以推翻睡眠与学习的关连。真正的情况可能是：如果情况许可的话，某 一物种会利用睡眠来学习。不过，这里面还须厘清的是睡眠与描述性记忆（narrative memory）的关连。假若将记忆定义为学习所得数据的有意识重现，则记忆有赖于学习，但记忆并不等同学习。
　　物种不同，生命阶段不同，睡眠情况也不同。这更进一步显示睡眠可能有许多功能。这些功能随不同物种而异，甚至在某些动物付之阙如。睡眠情况的差异，并不代表需要睡眠的物种，其睡眠是非必要（non-vital），而是睡眠少的物种有其它方法适应生活的需求。
　　物种睡眠学（sleep phylogeny）的研究由来已久。在高等哺乳类，睡眠与较大的脑部及恒温（homeothermy）有关。Allison及Cichetti指 出：对不同生态利基（niche）的适应决定睡眠的多少，时机及深浅。大型地表肉食动物，例如狮子，睡眠时间很长。他们在不必捕猎或交配时就会睡觉。相反 地，小型草食物种如兔子偏向巢居且睡眠很少。他们时常保持清醒，以防掠食者，并且花费很多时间于搜寻及进食。Allison及Cichetti的结论是“an animal sleeps if it can afford to”。人类有许多复杂的睡眠障碍，也显示睡眠的变异性。
　　睡眠研究的进展，对“做梦”的了解有什么影响呢？Freud主张：做梦是受当天经验的记忆之刺激而发生。目前的研究却显示长到6天的回朔记忆也可以表现在梦境。不过，大部份的梦并无可以辨识的前驱经验。
　　近来睡眠科学的发展对知觉（consciousness）之谜提供了许多信息。
知觉是依状态而异（Consciousness is state dependant）。几个世纪以来，我们误以为睡眠开始时，知觉消失，睡醒时，知觉恢复。事实上，人睡醒时偶而会记得作梦的内容。这样的经验应该已经足 以否定前述的说法。不过，连伟大的Freud也认为作梦只发生于睡醒的过程。在deep NREM时知觉确实变得迟钝。睡眠开始时，脑部活动重整，此时的作梦是短暂的，此阶段是属于较浅的NREM。在REM sleep时，作梦就变得持续而频繁。由于睡眠时的记忆功能极度低下，目前我们很难对睡眠时的心智活动做可靠及仔细的描述。不过目前清楚的是：知觉随着脑 部的睡眠变化而变动（Consciousness undergoes alteration in parallel with sleep changes in the brain）。
　　这样的结论强化了“conscious state hypothesis”。此假说主张：当脑部在sleep-wake cycle中改变其状态时，知觉也以固定的方式改变其强度及性质（Consciousness charges its intensity and character in a stereotypical way as the brain changes state during the sleep-wake cycle）。研究知觉的科学方法应该要同时调查脑部的变化与心智（mind）的变化，彼此对照以了解脑部活动如何改变知觉经验。对睡眠时主观的经验加以研究当然十分必要，只是主观经验的研究一定要排除第一人资料（first person data）的诸多缺撼。然而，如果能使用相当大的取样数，只做比较粗放的分析（coarse-grained analysis）并且有明确的焦点，脑部活动资料与主观经验还是有其显著的关系，这点从下列两个实验可以看出：
一、让正常人报告自己在active wake, quite wake, sleep onset, MREM sleep以及REM sleep各阶段的心智经验（mental experience），报告内容依其幻觉心智内容（hullucinatory mental content）以及思考（thinking）与予计分，结果显示两者的高低与脑部活动程度呈反向相关。幻觉心智内容在active wake时最低，而REM sleep时最高，思考则在quite wake时最高，REM sleep时最低。这些观察显示睡眠中的脑子能产生其自己的感知（perception）或是可以对之加以思考，但脑子不能同时感知和思考，因此作梦是幻觉性（hullucinatory）但却乏思考（thougtless），也就是类似delusional的状态，而这正与心智疾病（mental illness）相仿。
二、精神分裂患者接受主题认定测验（thematic appreciation test, TAT），用言语描述单纯但却含糊不清的图像，测试者加以记录并评分。这些病患在清醒及报告他们的梦境时其bizarreness scale（度量认知的不连续性及不一致性）都很高。年龄及性别配对的对照组在描述梦境的的bizarreness scale与病患组一样高，但清醒时对照组就比病患组低很多。
　　这些观察支持以下的假说：REM sleep是脑部的一种生理状态，它会导致特别而有如精神病般的心智内容（REM sleep is a physiological brain state that produces a distinctive and psychosis-like mental content）。正常人清醒时，这样的特质会被压抑。换句话说：正常的脑子在清醒时，应该没有“作梦”的活动。正常的作梦可以被视为人类脑子及心智一种高度异常状态的常模（Nromal dreaming is justifiably considered to be an entirely normal model of highly abnormal conditions of the human brain and mind）。至此，我们可以肯定的说：一个人所经验的知觉是脑部状态的变项（The kind of consciousness that a person experience is a function of the state of the brain）。
　　睡眠与作梦的研究是生理科学及心理科学的交集，将来的研究将会衔接分子及细胞生物学，神经细胞群活动与行为及知觉状态，这些研究可能也将有助于解决心灵与肉体的难题（mind-body problems）。
推荐读物
Hobson A: Sleep is of the brain, by the brain and for the brain, Nature 473:1254, 27 Oct, 2005.

网络新世界 社会网络分析(Social Network Analysis)
　　今年五月，媒体报导美国国家安全机构运用社会纲络分析（Social Netword Analysis, SNA）的技术来扫描电话通联记录以追寻恐怖分子的行踪。此一报导使SNA声名大噪。
　　SNA的研究已有70年的历史，它在商业、生物学、社会政策、流 行病学以及计算机网络都有贡献。近年来，有些电玩以及电视节目也以SNA为经纬。广义而言，SNA是研究个人之间、机构之间、国家之间的连结架构。SNA工 作人员观察人们或与之面谈（nodes），获知他们每天的例行生活，将之画成图表（path），加以分析，从而发现以前未为人知的结构。在只针对少数几个 人的分析中，看起来微不足道的连结（connections），换成较大的网络时，却可能呈现惊人的复杂性，特别是考虑一个个人可以有许多不同性质的连结 时，更是如此。为了应付这些情况，SNA工作人员，必须借用统计学，图表理论（graph theory）、理论模拟（theoretical modeling），甚至认知分析（cognitive analysis）的方法。利用cognitive analysis于SNA，可以研究个人对社会结构的感知，例如你认为是属于某一派系跟谁真正是派系的一员之间的落差。
　　SNA研究的结果往往有异于我们的直觉 (counterintuitive)，例如，你想要与某一个新公司的经理接洽，你可能会找上那个公司里人气最旺的轴心人物（hub），然而这种hub人 物可能太过忙碌，不易接触。因此，反而是透过另外不是那么中心的人物比较有效。许多公司开始利用SNA以获知公司里，实施上，谁的跟谁对话，而不是只看谁 是归谁管。能够正确地追踪个人的社会网络，而不自限于传统的想法，在公共卫生和公共政策的规划上至为必要。
　　SNA传统上就是跨领域的学门，90年代末期，物理学者发明了两种模式，使更多学门加入SNA的行列。1998年康乃尔大学的Duncan Watts和Steve Strogatz在Nature发表了“Small world problem”的仿真程序。1999年印第安纳大学的Albert-László Barabási也在Science发表“Scale fee network”的仿真程序。
　　所谓“small world problem”其实是你我都有的经验。例如在你表弟的婚礼宴席上，坐在你旁边就是你以前老板的离婚丈夫。1967年哈佛大学教授Stanley Milgram开始探讨这些巧合是否只是“传奇”，或是另有玄机。他请住在美国中西部的志愿工作者邮寄包裹给在波士顿的陌生人。寄件者不能直接寄给收件者，而必须透过自己的亲友或熟人转寄。Milgram发现从寄件者到收件者之间，平均转了五手，也就是形成六环的锁炼（6-linked chain）。这就是目前广为流传的句子“six degrees of separation”的起源。
　　Watts及Strogatz思索运用什么样的数学可以模拟Milgram的“小 小世界”。纯粹随机(random)的聚合不可能产生我们大部分人所身处的紧密朋友圈。不过，如果世界都是紧密的聚合，却又为何会是相隔“six degrees”呢？他们的结论是：网络必然分布在聚合与随机之间，既有紧密聚合的朋友圈，也有快捷方式可以通到整个网络的任何一点（Networks must exist on a sliding scale between clustered and random, producing tightly knit groups of friends but also short paths that reach throughout the whole network）。这篇论文因为它可以模拟电力网络，电影演员的合作人脉以及线虫的神经网络而大大出名。这篇论文提出“clustering coefficient”的观念，以数学模拟“朋友的朋友”现象--如果John认识Mary而Mary认识Sue，John认识Sue的可能性可以用 clustering coefficients加以衡量。此一观念已经广泛运用于从神经科学到生物信息学的生物网络分析，例如clustering coefficient可以作为两个基因是否同时表现的客观标准。虽然这篇论文造成轰动，不过却忽略了一个要紧的问题，康乃尔大学的Jon Kleinberg 2000年在Nature指出“这个理论可以解释Milgram实验中 的包裹如何接近其设定定的目标，但却不能解释最后如何命中目标。真正随机的连结可以让你绕过半个地球，但在最后100公里都不能让你命中标的”。 Kleinberg提出另外一个仿真程序，只要使用一些运算，就可以在一个巨大的网络中发现到达特定目标的路径。此一方法成为许多计算机搜寻运算方式的基 础。Watts说：Jon指出了我们所忽略的“searchability”。
　　2002年Watts等人又在Science发表另一篇论文，改进其原来的仿真程序，他们加入了“multiple interest”的元素。一个在加州的神经科学家如何与一个在德州的农人搭上线呢？原来两人有一个共同的嗜好－徒步旅行。Watts强调，真正重要的概念是人际网络不是一个一维的圈圈而是一个多维的网格。惟其如此，才能了解“six degrees of separation”中的“short path”。
　　1998年许多因素的不期而遇：包括大量数据的运算与储存，整个社会致力于将信息放在Internet上，这些现象刺激了数学家与社会学家的携手合作。Watts与Strogatz将传统上互不对话的领域融合，粹炼出经典之作。
　　2000年Barabási和Albert的论文，又使研究细胞及神经网络的生物学家与神经科学家大为振奋。Barabasi对网络可以是随意分布相当不以为然。他认为Internet上这些计算机绝不可能是随机的连结，细胞里的诸多分子更绝不会是随意的连结。他相信网络中必然有某种结构，而非随机的连结，借用物理学上的词汇，Barabasi及Albert提出“scale free network”的观念。Scale fee network依循的是Power law，不像一般人熟知的高斯正常分布（bell curve）。Power law的分布是极为偏移的(skewed)。在网络上而言，这表示有些高度被连结的轴心拥有了大部分的连结。依循Power law，一个活跃而成长的网络中会有“优先连结”（preferential attachment）的现象，基本就是“富者愈高”。当你已经有许多连结时，新的连结将更容易产生。
　　此说一出，科学家发现似乎到处都可见Power law的踪迹。生物学研究者发现细胞讯息传递网络中有轴心蛋白质（hub protein）存在，其上有密密麻麻的连结，而有些蛋白质的连结则少得可怜。
　　当然，也有学者挑战Barabasi的学说。有人认为Barabasi用的方法，物理学上可行，但用在技术层面及生物学上必然会出错。不管是否如此，目前Barabasi有兴趣的是网络动力学（network dynamics）。他探讨的是：网络的结构如何响其内的活动。他与更多传统的社会学家如政治学者合作，例如David Lazar, Harvard’s Kennedy School of Government，结合物理学家处理大量数据库的能力与社会学者探讨人类行为的能力，来一窥网络内的活动。
Lazar指出，这种新兴的网络科学（network science）在许多不同学门学者的合作下，有朝一日，将会成功串连人类与非人类的网络，换句话说SNA的影响将与日剧增。

推荐读物
Heyman K. Making connections .Science 313:604, 4 Aug, 2006.